Cronológicamente, el título se ubica después de los acontecimientos de Resident Evil 6. Resident Evil 7 tiene lugar en el 2017, Ethan Winters es atraído a una plantación abandonada en Dulvey, Louisiana por un mensaje de su esposa Mia, que ha estado desaparecida durante 3 años. Explorando una casa aparentemente abandonada, Ethan encuentra a Mia encarcelada en el sótano. Durante su escape, Mia está poseída por una fuerza desconocida y ataca a Ethan, obligándolo a matarla. Después de recibir una llamada de una mujer llamada Zoe ofreciendo asistencia, Ethan es atacado por una Mia revivida, y luego sometido por Jack Baker, patriarca de la familia Baker. Ethan es capturado por Jack, su esposa Marguerite, su hijo Lucas y una anciana en silla de ruedas. Ethan logra escapar y es contactado de nuevo por Zoe, quien revela que es la hija de los Baker. Ethan es confrontado repetidamente por Jack, quien demuestra la capacidad de regenerarse de heridas mortales, pero logra matar a Jack y escapar de la mansión.
En el patio de la casa, Zoe le informa a Ethan de que está infectada como su familia, pero desea escapar. Ella revela que ella y Mia se pueden curar con un suero especial. Ethan se dirige a una vieja casa para recuperar los ingredientes del suero, donde se ve obligado a matar a Marguerite. Después de recuperar los ingredientes, Ethan comienza a experimentar visiones de una niña desconocida. Mientras se dirige a Zoe, Ethan descubre que Lucas ha capturado a Zoe y a Mia. Lucas obliga a Ethan a navegar por un granero repleto de monstruos, pero Ethan supera a Lucas, lo que lo hace huir, liberando a Zoe y a Mia. Zoe entonces desarrolla dos dosis de suero, pero Jack, ahora fuertemente mutado, ataca al grupo y Ethan usa una dosis para matarlo permanentemente. Ethan debe entonces elegir curar a Mia o Zoe: elegir a Zoe deja a Mia con el corazón destrozado, a pesar de la promesa de Ethan de enviar ayuda. Cuando Zoe y él se escapan en un bote, Zoe revela que los Baker fueron infectados después de que Mia llegó con la joven, llamada Eveline, cuando el naufragio de un buque tanque cayó a tierra. Para evitar su escape, Eveline mata psíquicamente a Zoe, y Ethan es golpeado del barco por una criatura. Si Ethan elige a Mia, Zoe da una amarga despedida a Ethan y Mia. Mientras él y Mia se escapan en un barco, se cruzan con el petrolero estrellado donde son atacados por la criatura y golpeados desde el barco.
Después de cualquier elección, Mia termina en el buque naufragado y busca a Ethan mientras experimenta visiones de Eveline que se refiere a ella como "madre". Con el tiempo, Eveline hace que Mia vea una cinta de video para restaurar su memoria, en la que se revela que Mia era un operativo secreto para una corporación sin nombre que desarrolló a Eveline como arma biológica. Mia estaba escoltando a Eveline cuando estaba siendo transportada a bordo del petrolero de los Estados Unidos a América Central cuando Eveline logró escapar de la contención y hundió el barco. Luego infectó a Mia en un esfuerzo por obligarla a ser su madre. Después de encontrar a Ethan, Mia le da un vial del material genético de Eveline. Si Ethan curó a Zoe, Mia sucumbe al control de Eveline y ataca a Ethan, forzándolo a matarla. Si Ethan curó a Mia, ella se resiste a su control lo suficiente para encerrar a Ethan fuera de la nave para salvarlo.
Después de dejar el naufragio, Ethan descubre un laboratorio oculto dentro de una mina de sal abandonada. Allí, aprende que Eveline es una biología de la serie E capaz de infectar a las personas con un molde psicotrópico que le da control sobre las mentes de sus víctimas, resultando en su locura, habilidades regenerativas sobrehumanas y varias mutaciones. Eveline creció obsesionada con tener una familia, influenciándola para infectar a Mia y a los Baker. También se revela que Lucas ha sido inmunizado contra el control de Eveline por la organización a cambio de proporcionar observaciones sobre ella. Utilizando el equipo de laboratorio y el material genético de Eveline, Ethan sintetiza una toxina para matarla, y luego procede a través de una serie de túneles que conducen a la casa de Baker. Eveline asalta a Ethan con alucinaciones, pero las supera e inyecta a Eveline con la toxina, terminando sus alucinaciones y revelándola como la anciana en una silla de ruedas, que ha estado envejeciendo rápidamente desde su fuga. La toxina retrocede, convirtiendo a Eveline en un monstruo grande. Ayudado por la llegada de un escuadrón militar, Ethan es capaz de derrotar a Eveline. Con la amenaza, el pelotón y su líder, que se identifica como "Redfield", extrae a Ethan en helicóptero. Si Ethan no cura a Mia, lanza su teléfono, que contiene su último mensaje, desde el helicóptero, diciendo "adiós". Si Mia fue curada, se la encuentra viva a bordo del helicóptero de Redfield. Como el helicóptero vuela lejos, se demuestra para llevar la marca de fábrica de Umbrella Corporation.
